國家食品藥品監(jiān)督管理總局

通　　告

2015年　第2號

關(guān)于發(fā)布國際多中心藥物臨床試驗(yàn)指南（試行）的通告

　　為指導(dǎo)和規(guī)范國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《國際多中心藥物臨床試驗(yàn)指南（試行）》,現(xiàn)予發(fā)布，自2015年3月1日起試行。

　　特此通告。

　　附件：國際多中心藥物臨床試驗(yàn)指南（試行）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　食品藥品監(jiān)管總局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 2015年1月30日

附件

國際多中心藥物臨床試驗(yàn)指南（試行）

　　一、背景
　　近年來，藥物研發(fā)日益趨于全球化，用于藥品注冊的國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，已經(jīng)從人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)區(qū)域拓展到非ICH區(qū)域。藥物全球同步研發(fā)，是一種共享資源的開發(fā)模式，可以減少不必要的重復(fù)臨床試驗(yàn)，縮短區(qū)域或國家間藥品上市延遲，提高患者獲得新藥的可及性。境內(nèi)申辦者為融入國際市場，也越來越關(guān)注全球同步研發(fā)。
　　申辦者要根據(jù)早期研究數(shù)據(jù)、種族敏感性分析和不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，確定在全球不同區(qū)域間應(yīng)采用的臨床試驗(yàn)方式。如果多個區(qū)域的多個中心按照同一臨床試驗(yàn)方案同時開展臨床試驗(yàn)，則該臨床試驗(yàn)為多區(qū)域臨床試驗(yàn)。出于科學(xué)和安全性等方面的考量，申辦者也可以在某區(qū)域內(nèi)不同國家的多個中心按照同一臨床試驗(yàn)方案同時開展區(qū)域性臨床試驗(yàn)。上述兩種形式的臨床試驗(yàn)均屬于國際多中心藥物臨床試驗(yàn)。
　　國際多中心藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于在我國進(jìn)行藥品注冊申請的，應(yīng)符合《藥品注冊管理辦法》有關(guān)臨床試驗(yàn)的規(guī)定。但國際多中心藥物臨床試驗(yàn)在我國的申請、實(shí)施及管理, 還需進(jìn)一步加強(qiáng)指導(dǎo)和規(guī)范。

　　二、目的與范圍
　　本指南用于指導(dǎo)國際多中心藥物臨床試驗(yàn)在我國的申請、實(shí)施及管理。
　　建議申辦者優(yōu)先評估在我國臨床需求未被滿足的疾病領(lǐng)域開展國際多中心藥物臨床試驗(yàn)；早期評估在我國開展全球關(guān)鍵性研究和區(qū)域性研究的可行性；考慮在我國開展關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)和針對我國患者人群的區(qū)域性臨床試驗(yàn)。
　　鼓勵我國申辦者開展國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，以加速我國藥物研發(fā)的國際化進(jìn)程，充分發(fā)揮我國研究者在國際多中心藥物臨床試驗(yàn)中的作用，提高我國藥物研發(fā)和藥物治療的整體水平。

　　三、總體要求
　　國際多中心藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于在我國申報藥品注冊的，至少需涉及包括我國在內(nèi)的兩個國家，并應(yīng)參照本指南的要求。申辦者在我國計劃和實(shí)施國際多中心藥物臨床試驗(yàn)時，應(yīng)遵守《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》和《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)定，執(zhí)行我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP），并參照ICH-GCP等國際通行原則；應(yīng)同時滿足相應(yīng)國家的法律法規(guī)要求。要綜合考慮以下因素：

　　（一）國際多中心藥物臨床試驗(yàn)的基本條件
　　申辦者要事先明確我國在全球整體臨床開發(fā)計劃中的位置，在與全球開發(fā)保持協(xié)同的同時，推進(jìn)在我國的新藥研發(fā)。申辦者在提交國際多中心藥物臨床試驗(yàn)申請時，要同時提交包括向制藥發(fā)達(dá)國家（如ICH成員國家）監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交的申報資料，包括完整的臨床試驗(yàn)方案（含臨床試驗(yàn)方案編號）和支持性數(shù)據(jù)。
　　國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)在全球各研究中心采用同一臨床試驗(yàn)方案，并對研究人員進(jìn)行統(tǒng)一的培訓(xùn)，包括臨床試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、試驗(yàn)用記錄表格、計算機(jī)使用等內(nèi)容，并對各類定義進(jìn)行明確解釋和翻譯，統(tǒng)一診斷、療效和安全性評價指標(biāo)，確保研究人員對臨床試驗(yàn)方案的理解和相關(guān)指標(biāo)評價的一致性，減少各中心之間和研究人員之間操作和評價上的差異。在大規(guī)模的國際多中心藥物臨床試驗(yàn)中，通常要考慮設(shè)立獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會和對關(guān)鍵指標(biāo)的終點(diǎn)判定委員會。

　　（二）國際多中心藥物臨床試驗(yàn)策略選擇
　　制定全球研發(fā)計劃時，需針對各國家和地區(qū)的疾病流行病學(xué)、醫(yī)療實(shí)踐等情況開展相關(guān)研究，明確上述與藥物治療評價密切相關(guān)的因素在各國家或地區(qū)之間的差異，在研發(fā)早期應(yīng)針對藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄情況，以及人體對藥物的反應(yīng)和耐受情況，確定后期研發(fā)策略，即開展全球同步研發(fā)或區(qū)域性同步研發(fā)，還是針對不同國家和地區(qū)分別選擇不同的研發(fā)策略。

　　（三）國際多中心藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于藥品注冊申請的要求
　　國際多中心藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于支持在我國的藥品注冊申請時，一是需要對全球的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整體評價后，再針對亞洲和我國的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步進(jìn)行趨勢性分析。在對我國的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時，需考慮入組患者的情況是否與我國醫(yī)療實(shí)踐中患者整體情況一致，即研究人群的特征是否具有代表性；二是需要關(guān)注我國受試者樣本量是否足夠用于評價和推論該試驗(yàn)藥物在我國患者中的安全性和有效性，滿足統(tǒng)計學(xué)以及相關(guān)法規(guī)要求；三是參與國際多中心藥物臨床試驗(yàn)的境內(nèi)和境外研究中心，均應(yīng)接受我國藥品監(jiān)管部門組織的相關(guān)現(xiàn)場核查。

　　四、科學(xué)性方面的考慮
　　在設(shè)計國際多中心藥物臨床試驗(yàn)時，需要更多考慮到由于國家、地區(qū)和人群的不同所帶來的在疾病、醫(yī)療及文化、社會環(huán)境等諸多因素的不同，從而可能導(dǎo)致國家、地區(qū)或中心之間的差異，進(jìn)而對臨床試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性和可靠性的產(chǎn)生影響。

　?。ㄒ唬┘膊×餍胁W(xué)情況
　　疾病的流行病學(xué)特征是藥物研發(fā)中需要首先考慮的問題，對制定藥物整體研發(fā)策略有著十分重要的指導(dǎo)意義。主要的考慮因素包括：發(fā)病率/患病率、病因、危險因素、預(yù)后情況等。
　　發(fā)病率/患病率：不同的發(fā)病率和患病率主要會影響對所在國家臨床需求重要性的判斷以及進(jìn)行臨床試驗(yàn)入組受試者難易程度的分析。對于發(fā)病率不同的疾病，其藥物安全、有效性評價，包括終點(diǎn)指標(biāo)的評價原則，以及風(fēng)險/收益的權(quán)衡，可能會有所不同。因此，對于同一臨床試驗(yàn)結(jié)果，不同國家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能做出不同的審批結(jié)論。
　　病因和危險因素：對同一疾病，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的病因不同，危險因素不同，可能導(dǎo)致藥物安全有效性結(jié)果不同。藥物研究和評價中，要針對可能導(dǎo)致有效性不同的因素制定研發(fā)策略和設(shè)計臨床試驗(yàn)方案。例如某些疾病可以按疾病類型選擇不同地域的患者，而某些疾病則需要根據(jù)病原生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)或分子生物學(xué)等特點(diǎn)進(jìn)行人群分類，避免將異質(zhì)性（Heterogeneity）患者入組同一國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致對結(jié)果的影響或者無法代表相應(yīng)區(qū)域患者人群的實(shí)際情況。
　　預(yù)后情況：若不同國家或地區(qū)同一疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后情況不同，則可能影響藥物臨床試驗(yàn)療效評價。因此，完整的流行病學(xué)資料非常重要，至少需要對可能影響預(yù)后的主要因素有一定程度的了解。缺乏系統(tǒng)完善的流行病學(xué)資料將為各國家或地區(qū)間差異比較和研究帶來困難。必要時要首先進(jìn)行相關(guān)研究（包括文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和分析），獲得基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，再開展系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)。

　?。ǘ┽t(yī)療實(shí)踐差異情況
　　目前，醫(yī)療領(lǐng)域的全球交流已十分廣泛，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)制定了全球或各國家和地區(qū)的診療指南。針對一些疾病，各國診療指南推薦了比較相似的治療方案，甚至在全球范圍內(nèi)采納完全相同的診療指南。但由于疾病的差異、醫(yī)療實(shí)踐和資源的不同，還有相當(dāng)多的疾病治療領(lǐng)域中，各個國家制定了不同的指南，在疾病診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案等方面存在一定的差異。
　　在設(shè)計國際多中心藥物臨床試驗(yàn)方案時，要有主要參加區(qū)域或國家的專家成員參加，并應(yīng)高度關(guān)注各國醫(yī)療實(shí)踐差異帶來的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療原則、對照藥選擇等方面的不同，并充分考慮這些不同對臨床試驗(yàn)方案設(shè)計和實(shí)施可能帶來的影響，保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、可操作性和可解釋性。

　?。ㄈ┧幬锎x方面的差異
　　現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，部分藥物在不同地區(qū)人群之間的藥代動力學(xué)方面表現(xiàn)出顯著性差異，甚至在同一地區(qū)人群中也存在一定的差異。
　　影響藥物在體內(nèi)過程的因素，除明確的內(nèi)因外，還有諸多外因，如不同藥物之間的相互作用（各國批準(zhǔn)藥品不同、指南推薦藥物不同、醫(yī)生用藥習(xí)慣不同等）、飲食的影響、文化和生活習(xí)慣等，均可能對藥物有效性和安全性產(chǎn)生影響。作為全球研發(fā)策略的一部分，申辦者在設(shè)計國際多中心藥物臨床試驗(yàn)方案時，要充分考慮潛在的可能導(dǎo)致藥物代謝方面差異的種族和其他內(nèi)外因素。

　?。ㄋ模﹦┝康倪x擇
　　劑量選擇的合理性是開展國際多中心藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵內(nèi)容之一。上述提及的內(nèi)因或外因，均可能對不同國家和地區(qū)最佳劑量選擇帶來影響。除種族差異引起的對藥物代謝的影響外，醫(yī)療實(shí)踐的差異，包括各國治療指南的差異，帶來的影響也應(yīng)加以關(guān)注。由于各國或地區(qū)治療策略不同，可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)設(shè)計中劑量選擇的差異化。另外，擬定劑量也應(yīng)關(guān)注不同種族患者的耐受性等因素。

　?。ㄎ澹φ账幍倪x擇
　　國際多中心藥物臨床試驗(yàn)要對擬用的對照藥物進(jìn)行充分論證，關(guān)注其在相應(yīng)國家和地區(qū)已獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、可及性及其使用情況等。此外，在診療指南不同的情況下，作為金標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物如果不同，對照藥確定的依據(jù)需要進(jìn)行論證。使用安慰劑時，應(yīng)充分考慮不同國家和地區(qū)倫理委員會審批原則和標(biāo)準(zhǔn)的差異。

　?。┯行栽u價指標(biāo)
　　對關(guān)鍵性國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，建議根據(jù)需要設(shè)立統(tǒng)一的主要研究指標(biāo)的終點(diǎn)判定委員會，對主要療效指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)一、獨(dú)立的評價；建立中心實(shí)驗(yàn)室，對重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)一檢測，保證研究結(jié)果的客觀一致性。與語言、文化相關(guān)的量表應(yīng)用，要謹(jǐn)慎考慮，要在不同中心涉及的國家和地區(qū)進(jìn)行量表效度和信度的驗(yàn)證，確保評價工具的科學(xué)性和可靠性。

　?。ㄆ撸颖玖康目紤]
　　由于法規(guī)體系不同，各國家和地區(qū)對注冊申報的臨床試驗(yàn)病例數(shù)要求可能不同。應(yīng)在與各國家和地區(qū)法規(guī)不沖突的條件下，滿足不同國家和中心合理的樣本量分配，并提供相應(yīng)的科學(xué)和法規(guī)層面的確定依據(jù)。進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計時，除總體必須符合統(tǒng)計學(xué)要求，還應(yīng)滿足亞組評價的需要，充分考慮疾病的流行病學(xué)特征、樣本選取的代表性等多個相關(guān)因素，確定各國家和地區(qū)之間的病例數(shù)分配。

　?。ò耍┙y(tǒng)計學(xué)方面的其他考慮
　　國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，要事先建立評價亞組結(jié)果與整體結(jié)果是否具有趨勢一致性的統(tǒng)計方法，尤其對于重要的指標(biāo)（主要療效指標(biāo)和重要的次要療效指標(biāo)）應(yīng)進(jìn)行亞組間比較，分析差異趨勢。
　　對于總體臨床試驗(yàn)人群中出現(xiàn)的安全性信息，應(yīng)對相關(guān)因素進(jìn)行分析，并在各亞組中尋找相關(guān)因素。應(yīng)進(jìn)行亞組（國家或地區(qū)）間一致性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)差異時應(yīng)進(jìn)行分析和處理，明確差異來源、重要程度以及可接受性。

　?。ň牛┎涣际录?反應(yīng)的收集和評價
　　按方案規(guī)定的統(tǒng)一要求和原則，進(jìn)行不良事件/反應(yīng)的收集和評價。申辦者要按ICH指南以及各有關(guān)國家和地區(qū)的要求，建立良好的溝通機(jī)制，定期向各臨床試驗(yàn)中心及其所屬的監(jiān)管機(jī)構(gòu)報送安全性相關(guān)信息，并保留通信記錄。涉及重要的安全性事件或有效性問題，包括獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會、倫理委員會、監(jiān)管機(jī)構(gòu)等作出的決定，申辦者應(yīng)及時報告和通報。

　?。ㄊ┢渌紤]
　　1.獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）
　　針對樣本量相對較大、研究時間相對較長，特別是由臨床事件驅(qū)動的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，需設(shè)立獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會，建立明確的工作機(jī)制和程序。對中國患者所占比例超過20%的研究，建議將中國專家納入全球核心的獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會。
　　2.獨(dú)立的終點(diǎn)判定委員會（EAC）
　　對于人為因素可能對研究結(jié)果的判定產(chǎn)生影響的情形，如影像學(xué)評價結(jié)果作為主要評價終點(diǎn)的關(guān)鍵性國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，需設(shè)立統(tǒng)一的主要研究指標(biāo)的終點(diǎn)判定委員會，統(tǒng)一進(jìn)行主要研究指標(biāo)的獨(dú)立評價和判定。對中國患者所占比例超過20%的研究，建議將中國專家納入到臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計與討論。

　　五、規(guī)范性方面的考慮
　　國際多中心藥物臨床試驗(yàn)要遵守國際通行的GCP原則及倫理要求，申辦者應(yīng)保證臨床試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可靠，研究者應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的資質(zhì)與能力，倫理委員會應(yīng)對試驗(yàn)進(jìn)行審查及跟蹤審查，保護(hù)受試者的權(quán)益、福利并保障其安全。

　　（一）申辦者應(yīng)按臨床試驗(yàn)所在國家和地區(qū)關(guān)于臨床試驗(yàn)申請的法規(guī)要求，在臨床試驗(yàn)開始前按要求獲取所在國家和地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)或進(jìn)行備案，并在國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗(yàn)信息平臺（網(wǎng)址：http://www.chinadrugtrials.org.cn/）進(jìn)行登記和信息公示。登記信息應(yīng)包括境內(nèi)外的全部主要研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等信息。

　?。ǘ┥贽k者應(yīng)保證在獲得倫理委員會的審查批準(zhǔn)后才開始臨床試驗(yàn)的實(shí)施。國際多中心藥物臨床試驗(yàn)可根據(jù)需要建立倫理委員會協(xié)作審查的工作程序，并符合相關(guān)要求。臨床試驗(yàn)所在地的倫理委員會應(yīng)充分考慮申請條件、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與研究者的資質(zhì)、社會禁忌、宗教習(xí)俗等方面的因素，保證受試者的入選、排除、隱私與個人信息保護(hù)等符合倫理要求，并避免出現(xiàn)不同國家和地區(qū)間的雙重標(biāo)準(zhǔn)。

　?。ㄈ┥贽k者應(yīng)將臨床試驗(yàn)用文件翻譯成符合當(dāng)?shù)卣Z言習(xí)慣的文字，并對翻譯的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證。受試者使用的知情同意書、受試者日記等文件，必須使用當(dāng)?shù)氐奈淖?，?nèi)容應(yīng)完整易懂。臨床試驗(yàn)方案中要明確規(guī)定輸入病例報告表的文字。如需要翻譯收集的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如受試者日記、病例報告表填寫內(nèi)容），要明確負(fù)責(zé)翻譯部門和翻譯時間。

　?。ㄋ模┭芯空咴谂R床試驗(yàn)開始前，應(yīng)獲取受試者的知情同意。知情同意書的內(nèi)容以及知情同意的過程應(yīng)符合GCP的要求，涉及試驗(yàn)藥物的重要資料應(yīng)及時更新。對不同國家或地區(qū)在執(zhí)行知情同意過程中的重要區(qū)別，要在注冊申報資料中予以說明。對未成年人等特殊受試群體執(zhí)行知情同意，除符合GCP原則外，還應(yīng)遵守各國關(guān)于未成年人保護(hù)等的相關(guān)法規(guī)要求。

　?。ㄎ澹┥贽k者和研究者要按照國際通行的GCP原則和倫理委員會的要求，向倫理委員會遞交國際多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況，包括但不限于入組情況、獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會的重要決定（如適用）以及本國與其他國家和地區(qū)的安全性信息等，便于其掌握試驗(yàn)的整體情況，進(jìn)行跟蹤審查，保護(hù)受試者安全和權(quán)益。