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藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則

一、概述

新藥經(jīng)臨床前研究后，其有效性和安全性由人體臨床試驗進行最終驗證。臨床試驗是根據(jù)研究目的，通過足夠數(shù)量的目標受試者（樣本）來研究藥物對疾病進程、預(yù)后以及安全性等方面的影響。

臨床試驗除了遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）以外，還必須事先應(yīng)用統(tǒng)計學原理對試驗相關(guān)的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混雜與偏倚，減少試驗誤差，提高試驗質(zhì)量，并對試驗結(jié)果進行科學的分析和合理的解釋，在保證試驗結(jié)果科學、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟。因此，統(tǒng)計學是臨床試驗設(shè)計、實施和分析的有力工具，在藥物的臨床研發(fā)過程中發(fā)揮不可或缺的重要作用。

本指導原則以臨床試驗的基本要求和統(tǒng)計學原理為核心，闡述統(tǒng)計學在臨床試驗中的作用和地位，以及在試驗設(shè)計階段、試驗實施階段和結(jié)果分析階段的統(tǒng)計學考慮，旨在為藥品注冊申請人和臨床試驗的研究者針對臨床研發(fā)中如何進行設(shè)計、實施、分析和評價提供技術(shù)指導，以保證藥物臨床試驗的科學、嚴謹和規(guī)范。

本指導原則適用于以注冊為目的的藥物（化學藥物、生物制品、中藥民族藥和天然藥物）的確證性臨床試驗，對探索性臨床試驗以及上市后臨床試驗也同樣具有指導意義。

二、臨床試驗的總體考慮

（一）臨床研發(fā)規(guī)劃

藥物臨床試驗的主要目標是評價和確定受試藥物的風險/獲益比，同時也要確定可能從該藥獲益的特定適應(yīng)癥人群及適宜的用法與用量。為此，需要設(shè)計一系列的臨床試驗，而每一個臨床試驗都有其特定的目的，其設(shè)計、執(zhí)行和擬采用的分析方法等細節(jié)均應(yīng)在試驗方案中予以明確。所以每個研究藥物都應(yīng)首先考慮其臨床研發(fā)的總體規(guī)劃。

創(chuàng)新藥物的臨床研發(fā)一般由Ⅰ期臨床試驗開始，進入Ⅱ期概念驗證試驗（Proof-Of-Concept，POC）和劑量探索（Dose Finding）試驗，然后是Ⅲ期確證試驗，每期試驗由于研究目的的不同，可能包含著多個試驗項目。臨床研發(fā)規(guī)劃就是這些試驗研究的總體規(guī)劃。

在新藥申請時，應(yīng)當清晰地描述該藥臨床研發(fā)規(guī)劃的主要內(nèi)容，以及每個臨床試驗在其中的地位和作用。在解釋和評價受試藥物的總體證據(jù)時，通常需要把幾個試驗的數(shù)據(jù)進行綜合分析。因此，同一臨床研發(fā)規(guī)劃中，不同臨床試驗的多個方面應(yīng)該盡量采用相同的標準，如醫(yī)學編碼詞典、主要指標的定義和測量時間點、對于方案違背的處理方式等等。在藥物的臨床研發(fā)規(guī)劃中應(yīng)預(yù)先闡明是否需要對涉及共同醫(yī)學問題的多個試驗進行薈萃分析（Meta-Analysis），并明確它們的設(shè)計共同點及關(guān)鍵統(tǒng)計問題。

（二）探索性試驗和確證性試驗

臨床試驗的早期，需要進行一系列的探索性試驗，這些試驗也應(yīng)有清晰和明確的目標。探索性試驗有時需要更為靈活可變的方法進行設(shè)計并對數(shù)據(jù)進行分析，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的依據(jù)。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價值，但不能作為證明有效性的關(guān)鍵性證據(jù)。臨床試驗的后期，需要經(jīng)過確證性試驗為評價藥物的有效性和安全性提供有力證據(jù)。確證性試驗是一種事先提出假設(shè)并對其進行統(tǒng)計檢驗的試驗，以說明所開發(fā)的藥物對臨床是有益的，一般為隨機對照的臨床試驗。因此，對涉及藥物有效性和安全性的每一個關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗予以充分的回答。

在確證性試驗中，最關(guān)鍵的假設(shè)應(yīng)根據(jù)試驗主要目的產(chǎn)生。主要假設(shè)應(yīng)于試驗開始前在試驗方案中預(yù)先設(shè)定并于試驗結(jié)束后嚴格按照預(yù)先設(shè)定的分析計劃完成假設(shè)檢驗。除此之外，在試驗方案中還應(yīng)闡明試驗設(shè)計方法、統(tǒng)計分析方法及相關(guān)理由。確證性試驗對于試驗方案和標準操作程序（SOP）的嚴格遵從是非常重要的。如果在試驗過程中對方案有不可避免的修訂，應(yīng)給予說明并記載。對方案修訂可能對結(jié)果產(chǎn)生的影響應(yīng)予以評估。

確證性試驗還應(yīng)對試驗藥物的療效進行準確的估計。對于藥物療效的說明除了需要證明關(guān)鍵假設(shè)的統(tǒng)計學意義之外，還需要評估試驗藥物療效具有臨床意義。

（三）觀察指標

觀察指標是指能反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀察項目。統(tǒng)計學中常將觀察指標稱為變量。觀察指標分為定量指標和定性指標。觀察指標必須在研究方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許隨意修改。

對于觀察指標，在研究的設(shè)計階段，首先需要根據(jù)研究目的，嚴格定義與區(qū)分主要指標和次要指標，其次是根據(jù)主要指標的性質(zhì)（定量或定性）和特征（一個或多個、單一指標或復合指標、臨床獲益或替代指標、客觀/主觀指標或全局評價指標等），調(diào)整研究的統(tǒng)計設(shè)計策略，以達到研究的預(yù)期目的。

1.主要指標和次要指標

主要指標又稱主要終點，是與試驗主要研究目的有本質(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標。主要指標應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強、重復性高，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認標準的指標。

一般情況下，主要指標僅為一個，用于評價藥物的療效或安全性。若一個主要指標不足以說明藥物效應(yīng)時，可采用兩個或多個主要指標。方案中應(yīng)詳細描述所關(guān)注的主要指標的設(shè)計參數(shù)及其假設(shè)、總Ⅰ類錯誤率和Ⅱ類錯誤率的控制策略。主要指標將用于臨床試驗的樣本量估計，多個主要指標的情況下，將制定對總Ⅰ類錯誤概率的控制策略并保證研究有足夠的把握度。

主要指標，包括其詳細定義、測量方法（若存在多種測量方法時，應(yīng)該選擇臨床相關(guān)性強、重要性高、客觀并切實可行的測量方法）、統(tǒng)計分析模型等，都必須在試驗設(shè)計階段充分考慮，并在試驗方案中明確規(guī)定。方案中主要指標在試驗進行過程中不得修改，若須做修改則應(yīng)在充分論證的基礎(chǔ)上謹慎行事，并在揭盲前完成，不允許揭盲后對主要指標進行任何修改。

次要指標是與次要研究目的相關(guān)的效應(yīng)指標，或與試驗主要目的相關(guān)的支持性指標。在試驗方案中，也需明確次要指標的定義，并對這些指標在解釋試驗結(jié)果時的作用以及相對重要性加以說明。一個臨床試驗，可以設(shè)計多個次要指標，但不宜過多，足以達到試驗?zāi)康募纯伞?/SPAN>

2.復合指標

當難以確定單一的主要指標時，可按預(yù)先確定的計算方法，將多個指標組合構(gòu)成一個復合指標。臨床上采用的量表（如神經(jīng)、精神類、生活質(zhì)量量表等）就是一種復合指標。將多個指標組綜合成單一復合指標的方法需在試驗方案中詳細說明。主要指標為復合指標時，可以對復合指標中有臨床意義的單個指標進行單獨的分析。

當采用量表進行療效評價（如精神類藥物、中藥、民族藥），應(yīng)該采用國際或領(lǐng)域內(nèi)公認的量表。采用國外量表作為主要療效指標時，由于可能存在語言、文化、生活習俗、宗教信仰等多方面的差異，需提供跨文化調(diào)適、翻譯對等性的研究結(jié)果；采用自制量表時，需提供效度、信度和反應(yīng)度（對疾病嚴重程度及其變化的區(qū)分程度）的研究結(jié)果。沒有對效度、信度和反應(yīng)度進行過研究，或者效度、信度和反應(yīng)度都很低的量表不建議作為臨床試驗的主要療效指標。

3.全局評價指標

全局評價指標是將客觀指標和研究者對受試者療效的總印象有機結(jié)合的綜合指標，它通常是等級指標，其判斷等級的依據(jù)和理由應(yīng)在試驗方案中明確。全局評價指標可以評價某個治療的總體有效性或安全性，帶有一定的主觀成份，因此，其中的客觀指標常被作為重要的指標進行單獨分析。

以全局評價指標為主要指標時，應(yīng)該在方案中考慮：該全局評價指標與主要研究目的臨床相關(guān)性、信度和效度、等級評價標準和單項缺失時的估計方法。不建議將“綜合療效和安全性”的全局評價指標作為臨床試驗的主要指標，因為這樣會掩蓋藥物之間在療效和安全性方面的重要差異，從而導致決策失誤。

4.替代指標

替代指標是指在直接評價臨床獲益不可行時，用于間接反映臨床獲益的觀察指標。例如降壓藥物的臨床獲益，常被認為是降低或延遲“終點事件”（心腦血管事件）的發(fā)生，但若要評價“終點事件”發(fā)生率，需要長時間的觀察。在實際中，降壓藥的臨床試驗，采用替代指標“血壓降低值/血壓達標”來評價藥物的療效，因為臨床研究和流行病學業(yè)已證實：將“血壓”控制在正常范圍內(nèi)，可以降低“終點事件”的發(fā)生。

一個指標能否成為臨床獲益的替代指標，需要考察：1）指標與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性和生物學合理性；2）在流行病學研究中該指標對臨床結(jié)局的預(yù)測價值；3）臨床試驗的證據(jù)顯示藥物對該指標的影響程度與藥物對臨床結(jié)局的影響程度一致。

選擇替代指標為主要指標，可以縮短臨床試驗期限，但也存在一定的風險，尤其是“新”替代指標。藥物在替代指標上的優(yōu)良表現(xiàn)并不一定代表藥物對受試者具有長期的臨床獲益，藥物在替代指標上的不良表現(xiàn)也不一定表示沒有臨床獲益。例如，在抗腫瘤藥物早期臨床試驗中，“無進展生存時間”等指標被作為“總生存時間”的替代指標被廣泛使用，但其與總生存時間的關(guān)聯(lián)性在不同的腫瘤臨床試驗中程度不一，因此仍需強調(diào)Ⅲ期臨床研究中，采用臨床終點的重要性。